Các triệu chứng đầu tiên của u nguyên bào thần kinh thường mơ hồ, làm cho chẩn đoán khó khăn. Mệt mỏi, chán ăn, sốt và đau khớp là phổ biến. Các triệu chứng phụ thuộc vào vị trí khối u nguyên phát và di căn nếu có:[6]

• Ở bụng, một khối u có thể gây ra sưng bụng và táo bón.
• Một khối u trong ngực có thể gây ra vấn đề hô hấp.
• Một khối u ấn vào tủy sống có thể gây ra yếu, do đó không thể đứng, bò hoặc đi lại.
• Tổn thương xương ở chân và hông có thể gây đau và đi khập khiễng.
• Một khối u trong xương quanh mắt hoặc quỹ đạo có thể gây ra vết bầm tím và sưng.
• Xâm nhập tủy xương có thể gây ra xanh xao do thiếu máu.

U nguyên bào thần kinh thường lan sang các bộ phận khác của cơ thể trước khi có bất kỳ triệu chứng nào rõ ràng và 50 đến 60% trong tất cả các trường hợp u nguyên bào thần kinh có di căn.[7]

Vị trí phổ biến nhất của u nguyên bào thần kinh có nguồn gốc (nghĩa là khối u nguyên phát) là ở tuyến thượng thận. Điều này xảy ra ở 40% khối u cục bộ và trong 60% các trường hợp u lan rộng. U nguyên bào thần kinh cũng có thể phát triển bất cứ nơi nào dọc theo chuỗi hệ thống thần kinh giao cảm từ cổ cho đến xương chậu. Các tần suất ở các vị trí khác nhau bao gồm: cổ (1%), ngực (19%), bụng (30% không do ung thư) hoặc xương chậu (1%). Trong những trường hợp hiếm hoi, không có khối u nguyên phát nào có thể được phân biệt.[8]